Palladia

PALLADIA é um inibidor dos receptores de tirosina quinase (RTK) de administração oral que bloqueia a atividade de vários receptores nas células cancerosas e nos vasos sanguíneos. A substância ativa de PALLADIA é o toceranib. O produto está aprovado para uso em cães com mastocitomas cutâneos recorrentes (graus II ou III de Patnaik) com ou sem envolvimento de linfonodos regionais.

Um estudo de radiomarcação foi realizado em cães beagle de laboratório. Os cães receberam PALLADIA radiomarcado por gavagem oral a uma dose única de 3,25 mg/kg. Foram coletadas amostras de plasma, urina e fezes até 168 horas após a administração da dose. Amostras de tecidos e fluidos foram coletadas na necropsia, no dia 7. A maior parte da radioatividade foi excretada nas fezes, o equivalente a aproximadamente 89 a 94% da dose.
A excreção urinária representou aproximadamente 6,3 – 8,1%.¹⁶
Usando um sistema de teste de hepatócito e microssomo hepático in vitro, verificou-se que o isômero Z era metabolizado para o derivado N-óxido do toceranib em cães, seres humanos, gatos e ratos. Embora tenha sido observada uma pequena diferença de gênero no estudo in vitro (81% de conversão em cães machos e 56% de conversão em cães fêmeas), nenhuma diferença na farmacocinética de toceranib foi observada in vivo. Os efeitos do comprometimento renal, comprometimento hepático ou da raça na farmacocinética de toceranib não foram investigados.

Qual é o efeito inibitório (IC50) de PALLADIA contra os receptores-alvo?² é:

cc-Kit (tipo natural): 0,01-0,1 μM

c-Kit (mutação JM): 0,01-0,1μM

PDGFR-β: 0,01-0,1μM

Flk-1/KDR (VEGFR2): 0,005-0,05 μM

Durante a fase cega, independentemente do grupo de tratamento (PALLADIA ou placebo), cães com tumores positivos a c-Kit ITD apresentavam maior probabilidade de ter uma resposta objetiva em comparação aos que eram negativos para c-Kit ITD (44,8%, 13/29 vs. 20,3%, 24/118, P=0,009). No grupo tratado com PALLADIA, os cães com tumores positivos para c-Kit eram mais propensos a responder do que os que tinham tumores negativos para c-Kit (60,0% (12/20) vs. 31,3% (20/64) P= 0,0099).⁶ Foi demonstrado in vitro que PALLADIA possui efeitos inibitórios sobre outros RTKs além de c- KIT, como o VEGF e o PDGFR, que é um dos possíveis mecanismos de resposta nos casos clínicos com tumores que não são positivos a c-KIT.

No estudo de eficácia de PALLADIA, era permitido incluir cães caso houvesse um grupo regional de linfonodos envolvidos. Os cães eram excluídos do estudo se houvesse evidência de doença MCT sistêmica, e/ou envolvimento de mais de uma região de linfonodo. Durante a fase cega, a taxa de resposta objetiva (TRO) em cães com envolvimento de linfonodos foi de 29,4% (10/34) em cães tratados com PALLADIA em relação a 4% (1/25) em cães tratados com placebo. Para cães sem envolvimento de linfonodos, a TRO foi de 42,3% (22/52) entre os cães tratados com PALLADIA e de 10,5% (4/38) em cães tratados com placebo. Metástase de linfonodos não foi associada a respostas objetivas (P=0,349 e P=0,109). Na fase cega + aberta, os cães sem metástase de linfonodo regional mantiveram o tumor livre de progressão por períodos mais prolongados do que os que apresentavam envolvimento de linfonodos, mas esta diferença não foi significativa (P=0,056). Metástase de linfonodo regional não foi significativamente associada à duração da resposta (P=0,090).³

Não foi permitido o uso concomitante de esteroides durante o estudo clínico, já que isto poderia confundir a avaliação de eficácia. Cães que estavam sendo anteriormente tratados com corticosteroides precisaram descontinuar o tratamento por 14 dias para que pudessem ser admitidos no estudo clínico.³

Os efeitos adversos mais comuns são gastrintestinais (diarreia, perda de apetite, perda de peso, sangue nas fezes, letargia, vômitos). A maioria dos EAs gastrintestinais é de intensidade leve a moderada, e pode ser tratada com terapia de apoio recomendada pelo veterinário. Complicações gastrintestinais graves, e às vezes fatais, incluindo perfurações GI, ocorreram raramente em cães tratados com PALLADIA. Alguns eventos adversos pode requerer ajuste de dosagem, interrupção do tratamento e/ou terapia de apoio. 

Durante o estudo clínico de eficácia, PALLADIA foi administrado concomitantemente com outros medicamentos, como antimicrobianos, bloqueadores dos receptores de H-2, anti-histamínicos, antieméticos, agentes anti-inflamatórios não esteroidais, medicamentos contra úlcera de ação local, opiáceos modificadores da motilidade gastrintestinal, opioides, vacinas, vermífugos, antiparasitários, e formulações corticosteroides oftálmicas/óticas tópicas. Somente durante a fase aberta do estudo, 5 cães receberam tratamento de curto prazo com corticosteroides de curta ação. Especificamente, os tratamentos concomitantes mais comuns durante a fase cega e a fase aberta foram: Metronidazol, difenidramina, famotidina, metoclopramida, líquidos, amoxicilina- ácido clavulânico, cefalexina, ampicilina, enrofloxacino, sucralfato, omeprazol, carprofeno, cimetidina, mesilato de dolasetrona, loperamida, ranitidina. Um número estatisticamente maior de cães tratados com PALLADIA recebeu metronidazol.

PALLADIA foi investigado como agente monoterápico comparado a placebo durante o estudo clínico de campo. O uso de PALLADIA em combinação com outros agentes quimioterápicos utilizados no MCT não foi avaliado.

PALLADIA deve ser usado SOMENTE em cães. PALLADIA não se destina a uso humano. Crianças não devem ser expostas a PALLADIA. Mantenha fora do alcance de crianças. mantenha crianças longe de fezes, urina ou vômito de cães tratados com PALLADIA. Para evitar se expor ao medicamento, lave as mãos com água e sabão após administrar PALLADIA e use luvas de proteção para prevenir contato direto com fezes, urina, vômito e comprimidos quebrados ou úmidos de PALLADIA. Coloque todo o material para descarte em sacos plásticos e lacre antes de jogá-los fora. Em caso de contato acidental do produto com os olhos, enxágue-os com água imediatamente. Em caso de ingestão acidental, procure o médico imediatamente e mostre a bula do produto. Desconforto gastrintestinal, como vômito ou diarreia pode ocorrer em caso de ingestão acidental do medicamento. Gestantes, mulheres em idade fértil ou lactantes devem prestar atenção especial às precauções de manuseio. (Vide Instruções de Manuseio, acima). Assim como outros medicamentos de sua classe, PALLADIA impede a formação de novos vasos sanguíneos nos tumores. Da mesma forma, PALLADIA pode afetar a formação dos vasos sanguíneos em fetos em desenvolvimento, podendo prejudicá-los (causando defeitos de nascença). Para gestantes, a ingestão acidental de PALLADIA pode causar efeitos adversos na gestação.