PALLADIA é um novo medicamento antineoplásico para cães
  • PALLADIA é um novo medicamento antineoplásico para cães
  • PALLADIA (fosfato de toceranib) pertence à classe de agentes antineoplásicos do tipo inibidores dos receptores de tirosina quinase (RTK1,2
  • PALLADIA é a única terapia antiangiogênica e antiproliferativa especificamente desenvolvida para o tratamento de câncer canino2
  • Existem diversos compostos de RTK que se provaram eficazes no tratamento de alguns tipos de câncer humano2
  • PALLADIA é indicado para o tratamento de mastocitomas cutâneos recorrentes de grau 2 ou 3 de Patnaik com ou sem envolvimento de linfonodos regionais em cães1

Posologia e Administração

  • Sempre forneça o Folheto de Informações para o Cliente com a prescrição
  • Administre uma dose inicial de 3,25 mg/kg de peso corporal por via oral, em dias alternados.1
  • Reduções de dose de 0,5 mg/kg (até a dose mínima de 2,2 mg/kg (em dias alternados) e interrupções de tratamento (cessação de PALLADIA por até duas semanas) podem ser utilizadas, se necessário, para tratamento de reações adversas1
  • Ajuste a dose com base em avaliações veterinárias aproximadamente semanais pelas primeiras 6 semanas e aproximadamente a cada 6 semanas, subsequentemente. PALLADIA pode ser administrado com ou sem alimentos. Não divida os comprimidos. (veja a bula do produto)1

Considerações para Monitoramento

O monitoramento específico varia de acordo com as necessidades individuais dos pacientes. Por favor, ajuste o cronograma abaixo de acordo com seu critério clínico:

Consulta
Hemograma Completo
Bioquímica
Urinálise
Peso
Inicial
Semana 1
 
 
Semana 2
 
 
Semana 3
Opcional
 
 
Opcional
Semana 4
A cada 4 semanas


*Verifique a hemocultura e o peso somente se ainda houver alguma questão de saúde.

 

  Tabela de Dosagem

  Monitoramento e Retornos

Baixe documentos que podem ajudá-lo a manejar casos clínicos tratados com Palladia

Apresentando Palladia 
Ferramenta de comunicação destinada a veterinários sobre o tratamento de seus pacientes com Palladia
 
 Informações sobre Tratamento com PALLADIA para Veterinários 
Ferramenta de comunicação destinada a veterinários sobre o tratamento de seus pacientes com Palladia

  Informações sobre Tratamento com PALLADIA para Clientes
— Ferramenta de comunicação destinada a proprietários de pets sobre o tratamento de seus cães com Palladia
— Customizável para atender às suas necessidades

  Revisão de Gerenciamento de Caso com PALLADIA
Conjunto de slides que analisa as principais dicas de manejo de caso com PALLADIA

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WEBNARS

Seleção de casos de PALLADIA (em inglês)

Uma breve apresentação da Dra. Cheryl London.

Manejo de casos de PALLADIA (em inglês)

Uma breve apresentação da Dra. Cheryl London.

PALLADIA Safety Monitoring Summary (em inglês)

Uma breve apresentação da Dra. Nancy Postorino Reeves.

PERGUNTAS FREQUENTES

PALLADIA é um inibidor dos receptores de tirosina quinase (RTK) de administração oral que bloqueia a atividade de vários receptores nas células cancerosas e nos vasos sanguíneos. A substância ativa de PALLADIA é o toceranib. O produto está aprovado para uso em cães com mastocitomas cutâneos recorrentes (graus II ou III de Patnaik) com ou sem envolvimento de linfonodos regionais.

PALLADIA é um agente antineoplásico que pertence à classe de medicamentos inibidores dos receptores de tirosina quinase (RTK).

Quinases são enzimas que catalisam o transporte dos grupos de fosfato da ATP. Os receptores de tirosina quinase (RTKs) são tirosina quinases na superfície celular que são ativadas através de sua ligação com fatores de crescimento. Os receptores de tirosina quinase desempenham um papel na sinalização das rotas que governam os processos celulares normais, como proliferação, migração, metabolismo e diferenciação. Exemplos de RTKs incluem: receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), receptor do fator de célula tronco (Kit). Em células normais, a atividade dos RTKs é rigorosamente controlada. Em algumas condições cancerosas, anormalidades como mutações podem causar a ativação anormal dos RTKs resultando em maior proliferação e crescimento celular, prevenção da apoptose (morte celular), bem como maior angiogênese e metástase. O resultado da disfunção dos RTKs é a fosforilação da quinase na ausência de um sinal adequado e sinalização constitutiva e promoção anormal de crescimento e sobrevida celular. Estas condições promovem o desenvolvimento, crescimento e progressão dos tumores.14, 15

 

O fosfato de toceranib é uma pequena molécula que possui atividades antitumorais e antiangiogênicas diretas. Em estudos farmacológicos não clínicos, o toceranib inibiu seletivamente a atividade da tirosina quinase de vários membros da divisão da família dos receptores de tirosina (RTK), sendo que alguns deles estão implicados no crescimento de tumores, angiogênese patológica, e progressão metastática do câncer. O toceranib inibiu a atividade da tirosina quinase Flk-1/KDR (receptor do fator de crescimento endotelial vascular, ou VEGFR2), do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), e do receptor do fator de célula tronco (Kit) tanto em ensaios biomecânicos quanto celulares. O toceranib também demonstrou exercer um efeito antiproliferativo em células endoteliais in vitro. O tratamento com toceranib pode incluir repressão do ciclo celular e subsequente apoptose em linhas de células tumorais que expressam mutações ativadoras na divisão de RTK, c-Kit. O crescimento de mastocitomas caninos é geralmente impulsionado por mutações ativadoras no gene c-Kit. 2, 13

 

Administre uma dose inicial de 3,25 mg/kg  de peso corporal, por via oral, em dias alternados. Reduções de dose de 0,5 mg/kg (até a dose mínima de 2,2 mg/kg em dias alternados) e interrupções de tratamento (cessação de PALLADIA por até duas semanas) podem ser utilizadas, se necessário, para tratamento de reações adversas. Ajuste a dose com base em avaliações veterinárias aproximadamente semanais pelas primeiras 6 semanas e aproximadamente a cada 6 semanas, subsequentemente. PALLADIA pode ser administrado com ou sem alimentos. Não divida os comprimidos.

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Um estudo de radiomarcação foi realizado em cães beagle de laboratório. Os cães receberam PALLADIA radiomarcado por gavagem oral a uma dose única de 3,25 mg/kg. Foram coletadas amostras de plasma, urina e fezes até 168 horas após a administração da dose. Amostras de tecidos e fluidos foram coletadas na necropsia, no dia 7. A maior parte da radioatividade foi excretada nas fezes, o equivalente a aproximadamente 89 a 94% da dose.
A excreção urinária representou aproximadamente 6,3 – 8,1%.16
Usando um sistema de teste de hepatócito e microssomo hepático in vitro, verificou-se que o isômero Z era metabolizado para o derivado N-óxido do toceranib em cães, seres humanos, gatos e ratos. Embora tenha sido observada uma pequena diferença de gênero no estudo in vitro (81% de conversão em cães machos e 56% de conversão em cães fêmeas), nenhuma diferença na farmacocinética de toceranib foi observada in vivo. Os efeitos do comprometimento renal, comprometimento hepático ou da raça na farmacocinética de toceranib não foram investigados.

Qual é o efeito inibitório (IC50) de PALLADIA contra os receptores-alvo?2 é:


cc-Kit (tipo natural): 0,01-0,1 μM

c-Kit (mutação JM): 0,01-0,1μM

PDGFR-β: 0,01-0,1μM

Flk-1/KDR (VEGFR2): 0,005-0,05 μM

Durante a fase cega, independentemente do grupo de tratamento (PALLADIA ou placebo), cães com tumores positivos a c-Kit ITD apresentavam maior probabilidade de ter uma resposta objetiva em comparação aos que eram negativos para c-Kit ITD (44,8%, 13/29 vs. 20,3%, 24/118, P=0,009). No grupo tratado com PALLADIA, os cães com tumores positivos para c-Kit eram mais propensos a responder do que os que tinham tumores negativos para c-Kit (60,0% (12/20) vs. 31,3% (20/64) P= 0,0099).6 Foi demonstrado in vitro que PALLADIA possui efeitos inibitórios sobre outros RTKs além de c- KIT, como o VEGF e o PDGFR, que é um dos possíveis mecanismos de resposta nos casos clínicos com tumores que não são positivos a c-KIT.

No estudo de eficácia de PALLADIA, era permitido incluir cães caso houvesse um grupo regional de linfonodos envolvidos. Os cães eram excluídos do estudo se houvesse evidência de doença MCT sistêmica, e/ou envolvimento de mais de uma região de linfonodo. Durante a fase cega, a taxa de resposta objetiva (TRO) em cães com envolvimento de linfonodos foi de 29,4% (10/34) em cães tratados com PALLADIA em relação a 4% (1/25) em cães tratados com placebo. Para cães sem envolvimento de linfonodos, a TRO foi de 42,3% (22/52) entre os cães tratados com PALLADIA e de 10,5% (4/38) em cães tratados com placebo. Metástase de linfonodos não foi associada a respostas objetivas (P=0,349 e P=0,109). Na fase cega + aberta, os cães sem metástase de linfonodo regional mantiveram o tumor livre de progressão por períodos mais prolongados do que os que apresentavam envolvimento de linfonodos, mas esta diferença não foi significativa (P=0,056). Metástase de linfonodo regional não foi significativamente associada à duração da resposta (P=0,090).3

Não foi permitido o uso concomitante de esteroides durante o estudo clínico, já que isto poderia confundir a avaliação de eficácia. Cães que estavam sendo anteriormente tratados com corticosteroides precisaram descontinuar o tratamento por 14 dias para que pudessem ser admitidos no estudo clínico.3

Os efeitos adversos mais comuns são gastrintestinais (diarreia, perda de apetite, perda de peso, sangue nas fezes, letargia, vômitos). A maioria dos EAs gastrintestinais é de intensidade leve a moderada, e pode ser tratada com terapia de apoio recomendada pelo veterinário. Complicações gastrintestinais graves, e às vezes fatais, incluindo perfurações GI, ocorreram raramente em cães tratados com PALLADIA. Alguns eventos adversos pode requerer ajuste de dosagem, interrupção do tratamento e/ou terapia de apoio. 

Durante o estudo clínico de eficácia, PALLADIA foi administrado concomitantemente com outros medicamentos, como antimicrobianos, bloqueadores dos receptores de H-2, anti-histamínicos, antieméticos, agentes anti-inflamatórios não esteroidais, medicamentos contra úlcera de ação local, opiáceos modificadores da motilidade gastrintestinal, opioides, vacinas, vermífugos, antiparasitários, e formulações corticosteroides oftálmicas/óticas tópicas. Somente durante a fase aberta do estudo, 5 cães receberam tratamento de curto prazo com corticosteroides de curta ação. Especificamente, os tratamentos concomitantes mais comuns durante a fase cega e a fase aberta foram: Metronidazol, difenidramina, famotidina, metoclopramida, líquidos, amoxicilina- ácido clavulânico, cefalexina, ampicilina, enrofloxacino, sucralfato, omeprazol, carprofeno, cimetidina, mesilato de dolasetrona, loperamida, ranitidina. Um número estatisticamente maior de cães tratados com PALLADIA recebeu metronidazol.

PALLADIA foi investigado como agente monoterápico comparado a placebo durante o estudo clínico de campo. O uso de PALLADIA em combinação com outros agentes quimioterápicos utilizados no MCT não foi avaliado.

PALLADIA deve ser usado SOMENTE em cães. PALLADIA não se destina a uso humano. Crianças não devem ser expostas a PALLADIA. Mantenha fora do alcance de crianças. mantenha crianças longe de fezes, urina ou vômito de cães tratados com PALLADIA. Para evitar se expor ao medicamento, lave as mãos com água e sabão após administrar PALLADIA e use luvas de proteção para prevenir contato direto com fezes, urina, vômito e comprimidos quebrados ou úmidos de PALLADIA. Coloque todo o material para descarte em sacos plásticos e lacre antes de jogá-los fora. Em caso de contato acidental do produto com os olhos, enxágue-os com água imediatamente. Em caso de ingestão acidental, procure o médico imediatamente e mostre a bula do produto. Desconforto gastrintestinal, como vômito ou diarreia pode ocorrer em caso de ingestão acidental do medicamento. Gestantes, mulheres em idade fértil ou lactantes devem prestar atenção especial às precauções de manuseio. (Vide Instruções de Manuseio, acima). Assim como outros medicamentos de sua classe, PALLADIA impede a formação de novos vasos sanguíneos nos tumores. Da mesma forma, PALLADIA pode afetar a formação dos vasos sanguíneos em fetos em desenvolvimento, podendo prejudicá-los (causando defeitos de nascença). Para gestantes, a ingestão acidental de PALLADIA pode causar efeitos adversos na gestação. 

Informações importantes de segurança: Durante os estudos clínicos, os eventos adversos mais comumente associados a PALLADIA incluíram: diarreia, anorexia (incluindo perda de apetite), letargia, neutropenia, êmese, claudicação, perda de peso, transtornos musculoesqueléticos, e sangue nas fezes/ sangramento GI/ diarreia hemorrágica. PALLADIA pode causar disfunção vascular, o que pode levar a edema e tromboembolismo, incluindo tromboembolismo pulmonar. Complicações graves e às vezes fatais, incluindo perfuração gastrintestinal, ocorreram raramente em cães tratados com PALLADIA. Se houver suspeita de ulceração gastrintestinal , interrompa a administração do produto e trate adequadamente. Crianças não devem ter contato com PALLADIA. Além disso, todas as pessoas, incluindo crianças e gestantes, devem evitar contato direto com comprimidos violados ou parcialmente dissolvidos ou com resíduos biológicos de cães tratados com PALLADIA. Para informar uma possível reação adversa, ligue para a Zoetis através do número 0800 011 1919. Leia a bula completa do produto.

As informações veterinárias contidas neste site são fornecidas somente a título educativo e não se destinam a substituir discussões com profissionais de saúde animal. Todas as decisões de tratamento referentes a pacientes veterinários devem ser tomadas pelo profissional de saúde animal, levando em conta as características exclusivas de cada paciente.

 

REFERÊNCIAS:

2. London CA et al. Phase I dose-escalating study of SU11654, a small molecule receptor tyrosine kinase inhibitor, in dogs with spontaneous malignancies. Clin Cancer Res. 2003 Jul;9:2755-68.
3. London CA, Malpas PB, Wood-Follis SL, et al. Multi-center, placebo-controlled, double-blind, randomized study of oral toceranib phosphate (SU11654), a receptor tyrosine kinase inhibitor, for the treatment of dogs with recurrent (either local or distant) mast cell tumor following surgical excision. Clin Cancer Res 2009, 151(11):3856-3865.
6. Grant IA, Rodriguez CO, Kent MS, et al. A phase II clinical trial of vinorelbine in dogs with cutaneous mast cell tumors. J Vet Intern Med 2008;22:388-93.
14. Gschwind A et al. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2004. 4:361-370.
15. Withrow & MacEwan’s Small Animal Clinical Oncology. 5th Ed. 2013 Ch 14, pp222-227
16. Yancey MF, et al. Distribution, metabolism, and excretion of toceranib phosphate (Palladia, SU11654), a novel tyrosine kinase inhibitor, in dogs. J Vet Pharmacol Ther 2010 33(2):154-161

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